Las autoridades tienen una preferencia clara. La Farmacopea Europea, la gu\u00eda de la EMA sobre esterilizaci\u00f3n, el Anexo 1 de las GMP de la UE y la FDA se\u00f1alan la esterilizaci\u00f3n terminal como primera opci\u00f3n siempre que el producto lo permita. Aun as\u00ed, muchos medicamentos, sobre todo las formulaciones sensibles al calor, requieren producci\u00f3n as\u00e9ptica. Este art\u00edculo explica qu\u00e9 distingue ambos enfoques, por qu\u00e9 el sterility assurance level de 10\u207b\u2076 de la esterilizaci\u00f3n terminal no es comparable con el valor de 10\u207b\u00b3 citado en algunas referencias hist\u00f3ricas a los media fills y qu\u00e9 criterios utilizar para elegir.<\/p>\n\n\n\n
\u00bfQu\u00e9 es la esterilizaci\u00f3n terminal?<\/h2>\n\n\n\n
Definici\u00f3n<\/strong>: la esterilizaci\u00f3n terminal es el proceso en el que el producto se esteriliza despu\u00e9s del llenado y el cierre, directamente en su envase final (ampolla, vial, bolsa, jeringa precargada) o, en el caso de los productos sanitarios, dentro de su sistema de barrera est\u00e9ril. Tras el ciclo, el producto ya no se expone a ninguna manipulaci\u00f3n as\u00e9ptica: el mantenimiento de la esterilidad depende de la integridad del sistema envase-cierre, o de la barrera est\u00e9ril, durante el almacenamiento, la manipulaci\u00f3n y el transporte.<\/p>\n\n\n\n Para los productos acuosos, el m\u00e9todo de referencia es la esterilizaci\u00f3n por vapor<\/a>, es decir, por calor h\u00famedo. La Farmacopea Europea fija como condici\u00f3n de referencia un m\u00ednimo de 121 \u00b0C durante al menos 15 minutos. La gu\u00eda de la EMA<\/a> acepta tambi\u00e9n ciclos alternativos, siempre que aseguren una letalidad F\u2080 de al menos 8 minutos, una temperatura de mantenimiento de al menos 110 \u00b0C y un SAL \u2264 10\u207b\u2076 demostrado; una temperatura del producto inferior a 115 \u00b0C durante la fase de mantenimiento se considera un caso excepcional, que debe justificarse con datos adicionales. El c\u00e1lculo y la verificaci\u00f3n del valor F\u2080, par\u00e1metro propio de los procesos por calor h\u00famedo, son una parte central de la validaci\u00f3n de autoclaves<\/a>.<\/p>\n\n\n\n Cuando el envase es deformable o desarrolla una presi\u00f3n interna elevada, como algunas bolsas y frascos de PP o PE, el vapor saturado convencional puede dar paso a procesos con contrapresi\u00f3n: la esterilizaci\u00f3n por mezcla de aire y vapor<\/a> y por agua sobrecalentada<\/a>, que equilibran la presi\u00f3n interna de los envases durante el calentamiento y el enfriamiento y preservan su integridad.<\/p>\n\n\n\n Los productos y dispositivos que no toleran el calor cuentan con otros m\u00e9todos de esterilizaci\u00f3n terminal: la radiaci\u00f3n ionizante (gamma y haz de electrones, con una dosis de referencia de 25 kGy, u otras dosis si est\u00e1n justificadas y validadas) y el \u00f3xido de etileno. Para los productos sanitarios compatibles y adecuadamente envasados est\u00e1 disponible tambi\u00e9n el per\u00f3xido de hidr\u00f3geno vaporizado (vH\u2082O\u2082): la FDA lo reconoci\u00f3 como m\u00e9todo \u00abEstablished Category A\u00bb<\/a> el 8 de enero de 2024. Este reconocimiento se refiere al m\u00e9todo; no sustituye la validaci\u00f3n de cada equipo y de cada ciclo. Para un panorama completo de los m\u00e9todos y tipos de esterilizaci\u00f3n, consulte nuestro art\u00edculo sobre el proceso de esterilizaci\u00f3n<\/a>. Los criterios de la EMA y de las GMP que se exponen a continuaci\u00f3n se aplican a los medicamentos; los productos sanitarios se rigen por sus propias normas y requisitos.<\/p>\n\n\n\n <\/p>\n\n\n\n <\/p>\n\n\n\n En el proceso as\u00e9ptico<\/strong>, el producto, el envase y el cierre se esterilizan por separado, cada uno con el m\u00e9todo m\u00e1s adecuado, y despu\u00e9s se re\u00fanen en un entorno dise\u00f1ado para evitar la contaminaci\u00f3n. Cuando la formulaci\u00f3n es filtrable, la soluci\u00f3n se esteriliza por filtraci\u00f3n a trav\u00e9s de una membrana esterilizante, normalmente de 0,22 \u00b5m. Los viales de vidrio suelen despirogenarse y esterilizarse por calor seco, los tapones y las piezas de m\u00e1quina se tratan en autoclave de vapor saturado y los componentes termosensibles requieren tecnolog\u00edas de esterilizaci\u00f3n a baja temperatura compatibles con sus materiales.<\/p>\n\n\n\n En la fabricaci\u00f3n as\u00e9ptica farmac\u00e9utica, el llenado as\u00e9ptico y el cierre se realizan en grado A. Seg\u00fan el Anexo 1 de las GMP de la UE<\/a>, el entorno es de grado B en las salas limpias convencionales y en los RABS; en los aisladores es, en general, al menos de grado C para los aisladores abiertos y al menos de grado D para los cerrados, en funci\u00f3n del an\u00e1lisis de riesgos y de la estrategia de control de la contaminaci\u00f3n (CCS) de la planta. Los RABS y los aisladores reducen la intervenci\u00f3n humana y protegen la zona cr\u00edtica, pero no sustituyen el grado A donde el producto queda expuesto.<\/p>\n\n\n\n La garant\u00eda de esterilidad del producto terminado depende, por tanto, de muchos factores a la vez: la eficacia de cada esterilizaci\u00f3n de componentes, la integridad de los filtros, el dise\u00f1o y la cualificaci\u00f3n de los equipos, la calidad del aire, el comportamiento de los operarios y la transferencia de materiales a la zona cr\u00edtica. Cada intervenci\u00f3n manual y cada transferencia es un posible punto de contaminaci\u00f3n. Los procesos as\u00e9pticos se validan mediante el dise\u00f1o, los controles de proceso, la formaci\u00f3n y la monitorizaci\u00f3n ambiental, verificados con simulaciones del proceso as\u00e9ptico (APS o media fills): el Anexo 1 precisa que el media fill no debe considerarse el medio principal para validar el proceso as\u00e9ptico.<\/p>\n\n\n\n A pesar de estas limitaciones, el proceso as\u00e9ptico sigue siendo imprescindible para muchas clases de productos: biol\u00f3gicos, anticuerpos monoclonales, vacunas, emulsiones y formulaciones complejas que el calor degradar\u00eda de forma irreversible.<\/p>\n\n\n\n El sterility assurance level (SAL)<\/strong>, o nivel de garant\u00eda de esterilidad, es la probabilidad te\u00f3rica de que una unidad siga sin ser est\u00e9ril despu\u00e9s de un proceso de esterilizaci\u00f3n validado. Un SAL de 10\u207b\u2076 indica una probabilidad estimada no superior a una entre un mill\u00f3n: no significa que se admita o se espere una unidad contaminada por cada mill\u00f3n. Es la referencia para los medicamentos esterilizados en su envase final y, seg\u00fan las normas aplicables, para los productos sanitarios etiquetados como est\u00e9riles.<\/p>\n\n\n\n El SAL puede estimarse porque la inactivaci\u00f3n microbiana en un proceso de esterilizaci\u00f3n sigue una cin\u00e9tica conocida: a partir de la carga microbiana inicial (bioburden), de la resistencia de los microorganismos (valor D) y de la letalidad del ciclo, se demuestra cu\u00e1ntas reducciones logar\u00edtmicas asegura el proceso. Las evidencias de validaci\u00f3n, como los par\u00e1metros f\u00edsicos y los indicadores biol\u00f3gicos, dependen de la tecnolog\u00eda: el valor F\u2080, por ejemplo, se aplica al calor h\u00famedo y no a la radiaci\u00f3n ni a los gases.<\/p>\n\n\n\n Esta l\u00f3gica no se aplica al proceso as\u00e9ptico. La contaminaci\u00f3n, cuando se produce, no depende de una cin\u00e9tica de inactivaci\u00f3n sino de sucesos aleatorios: una intervenci\u00f3n del operario, una p\u00e9rdida de integridad, un error durante una transferencia. El valor de 10\u207b\u00b3 que se cita a menudo procede de antiguos criterios de aceptaci\u00f3n de los media fills, que toleraban una tasa de contaminaci\u00f3n de hasta el 0,1 %. No es un SAL del producto comercial y no puede compararse num\u00e9ricamente con el 10\u207b\u2076 de un proceso terminal: los dos valores miden cosas distintas.<\/p>\n\n\n\n La revisi\u00f3n de 2022 del Anexo 1 endureci\u00f3 los criterios: el objetivo de las simulaciones del proceso as\u00e9ptico es crecimiento cero, y cualquier unidad contaminada supone el fracaso de la simulaci\u00f3n y una investigaci\u00f3n. Aun as\u00ed, esto no equivale a demostrar un SAL de 10\u207b\u2076: un media fill verifica, en condiciones simuladas y junto con los dem\u00e1s elementos del sistema de control, la capacidad del proceso para evitar la contaminaci\u00f3n, pero no mide la probabilidad de contaminaci\u00f3n de cada lote comercial.<\/p>\n\n\n\n![\"\"](\"https:\/\/www.delama.it\/wp-content\/uploads\/Esterilizacion-terminal-o-proceso-aseptico-como-elegir-4.png\")
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Sterility assurance level: por qu\u00e9 10\u207b\u2076 no equivale a 10\u207b\u00b3<\/h2>\n\n\n\n
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