\u00c8 questo il compito della convalida delle autoclavi<\/strong>, un percorso strutturato che parte dai requisiti dell\u2019utilizzatore e arriva al mantenimento nel tempo dello stato convalidato.<\/p>\n\n\n\n Vediamo che cosa significa convalidare un\u2019autoclave, quale quadro normativo si applica, come si articolano le fasi IQ, OQ, CD e PQ, quali test e parametri critici devono essere considerati e quali best practice permettono di ottenere una convalida realmente efficace.<\/p>\n\n\n\n Per convalida si intende la raccolta e la valutazione di evidenze documentate che dimostrano che un processo \u00e8 in grado di produrre in modo costante risultati conformi a specifiche e criteri di accettazione predefiniti.<\/p>\n\n\n\n Applicata alla sterilizzazione, la convalida dell\u2019autoclave<\/strong> serve quindi a dimostrare che un determinato ciclo, eseguito su un determinato carico e in condizioni definite, permette di raggiungere il livello di sicurezza microbiologica previsto dal processo. \u00c8 importante distinguere tra qualifica dell\u2019apparecchiatura<\/strong> e convalida del processo<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n La qualifica verifica che l\u2019autoclave sia installata correttamente e funzioni secondo quanto previsto dalle specifiche. La convalida riguarda invece il processo nel suo insieme: apparecchiatura, ciclo di sterilizzazione, configurazione del carico e caratteristiche dei materiali trattati. Nel caso della sterilizzazione a vapore saturo, l\u2019efficacia del processo dipende dalla capacit\u00e0 del vapore di raggiungere non solo le superfici, ma anche di penetrare correttamente in tutte le parti del carico, incluso il punto pi\u00f9 freddo o di pi\u00f9 difficile penetrazione, trasferendo energia attraverso la condensazione in ogni punto. La presenza di aria residua o una penetrazione non adeguata del vapore possono compromettere il processo anche quando i parametri registrati dall\u2019autoclave sembrano apparentemente corretti.<\/p>\n\n\n\n La convalida permette proprio di verificare che le condizioni previste vengano effettivamente raggiunte anche nelle posizioni pi\u00f9 sfavorevoli del carico.<\/p>\n\n\n\n La convalida dei processi di sterilizzazione si inserisce in un quadro normativo e regolatorio articolato, che varia anche in funzione del settore, del prodotto e della destinazione d\u2019uso.<\/p>\n\n\n\n In ambito farmaceutico europeo, due riferimenti fondamentali sono gli EudraLex Volume 4<\/a> Annex 15 e Annex 1<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n L\u2019Annex 15, Qualification and Validation<\/strong><\/a>, definisce l\u2019approccio basato sul ciclo di vita della qualifica e della convalida, partendo dalle User Requirements Specification, URS, e dalla qualifica del progetto fino alle fasi IQ, OQ, CD e PQ, alla gestione delle modifiche e alla riqualifica. Per i grandi sterilizzatori a vapore, un importante riferimento tecnico \u00e8 la EN 285<\/strong>, che definisce requisiti e prove relative, tra gli altri aspetti, alla tenuta della camera, alla rimozione dell\u2019aria, alla distribuzione della temperatura e alla qualit\u00e0 del vapore. A seconda dell\u2019applicazione possono inoltre entrare in gioco altri standard e riferimenti relativi agli indicatori biologici e chimici, al controllo microbiologico, ai sistemi computerizzati, all\u2019integrit\u00e0 dei dati e alle apparecchiature in pressione. Le fasi IQ, OQ, CD e PQ<\/strong> rappresentano il cuore operativo della qualifica e della convalida, ma fanno parte di un percorso pi\u00f9 ampio che inizia dalla definizione delle URS e dalla progettazione dell\u2019impianto.<\/p>\n\n\n\n Prima dell\u2019installazione definitiva vengono normalmente eseguiti anche i collaudi FAT, Factory Acceptance Test<\/strong>, presso il costruttore e SAT, Site Acceptance Test<\/strong><\/a>, dopo l\u2019installazione presso il cliente.<\/p>\n\n\n\n Un FAT strutturato permette di verificare anticipatamente numerose funzioni dell\u2019autoclave, riducendo le attivit\u00e0 e le possibili deviazioni durante la successiva qualifica in sito.<\/p>\n\n\n\n La Installation Qualification, IQ<\/strong>, verifica e documenta che l\u2019autoclave sia installata in conformit\u00e0 alle specifiche di progetto, alle URS e alla documentazione approvata.<\/p>\n\n\n\n Le verifiche possono comprendere:<\/p>\n\n\n\n Eventuali scostamenti devono essere documentati, valutati e gestiti secondo le procedure del sistema qualit\u00e0.<\/p>\n\n\n\n La Operational Qualification, OQ<\/strong>, dimostra che l\u2019autoclave \u00e8 in grado di funzionare correttamente all\u2019interno del campo operativo previsto. Rientrano normalmente nella OQ anche prove quali, quando applicabili:<\/p>\n\n\n\n Particolare attenzione viene inoltre dedicata ai sistemi computerizzati, alla gestione degli accessi, alla registrazione dei parametri di processo e all\u2019audit trail, secondo i requisiti applicabili di data integrity.<\/p>\n\n\n\n Il Cycle Development, CD<\/strong>, \u00e8 la fase nella quale vengono definiti, sviluppati e ottimizzati i parametri del ciclo di sterilizzazione, in funzione delle caratteristiche dell\u2019autoclave, del prodotto e delle configurazioni di carico previste.<\/p>\n\n\n\n L\u2019obiettivo \u00e8 individuare un ciclo in grado di garantire una rimozione efficace dell\u2019aria, una corretta penetrazione del vapore e un adeguato trasferimento di calore<\/strong>, assicurando il raggiungimento delle condizioni di sterilizzazione richieste anche nelle parti del carico pi\u00f9 difficili da raggiungere, compreso il cuore del carico e i punti di maggiore criticit\u00e0<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n Durante il Cycle Development possono essere valutati, in funzione della tipologia di ciclo e del carico:<\/p>\n\n\n\n Il CD pu\u00f2 prevedere l\u2019esecuzione di diversi cicli di prova, modificando progressivamente i parametri di processo e la configurazione del carico, allo scopo di individuare una combinazione di condizioni che garantisca robustezza, ripetibilit\u00e0 ed efficacia del processo<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n I risultati ottenuti durante il Cycle Development costituiscono la base tecnica per la definizione del ciclo da sottoporre successivamente alla Performance Qualification, PQ<\/strong>. Il ciclo selezionato e i relativi parametri devono essere documentati e giustificati sulla base dei dati sperimentali raccolti durante lo sviluppo.<\/p>\n\n\n\n La Performance Qualification, PQ<\/strong>, dimostra che il processo raggiunge in modo riproducibile le prestazioni richieste sulle configurazioni di carico definite.<\/p>\n\n\n\n Il protocollo di PQ stabilisce il numero di cicli da eseguire, le configurazioni da testare, il posizionamento dei sensori, i parametri da monitorare e i relativi criteri di accettazione. Durante la PQ vengono valutate la distribuzione e la penetrazione del calore nel carico, individuando le posizioni potenzialmente pi\u00f9 difficili da sterilizzare. La convalida di un processo di sterilizzazione a vapore combina normalmente misure fisiche del processo<\/strong> con eventuali verifiche microbiologiche.<\/p>\n\n\n\n L\u2019obiettivo \u00e8 dimostrare non soltanto che l\u2019autoclave raggiunge determinati valori di temperatura e pressione, ma che il trattamento richiesto viene effettivamente trasferito al carico nelle condizioni previste.<\/p>\n\n\n\n Le prove di mappatura termica<\/strong> permettono di analizzare la distribuzione della temperatura nella camera e all\u2019interno del carico.<\/p>\n\n\n\n Possono essere eseguite utilizzando termocoppie o data logger opportunamente tarati e posizionati secondo un protocollo definito.<\/p>\n\n\n\n Le prove a camera vuota permettono di studiare il comportamento termico dell\u2019autoclave, mentre le prove di penetrazione verificano che anche i punti pi\u00f9 critici del carico raggiungano le condizioni richieste. In ogni caso, la definizione dei parametri del ciclo deve derivare dalla valutazione del processo specifico e dai relativi criteri di accettazione.<\/p>\n\n\n\n Per le autoclavi e i processi per cui risultano applicabili, il Bowie-Dick test<\/strong> permette di verificare l\u2019efficienza della rimozione dell\u2019aria e la capacit\u00e0 del vapore di penetrare correttamente nel dispositivo di prova.<\/p>\n\n\n\n Il vacuum leak test<\/strong>, o prova di tenuta al vuoto, permette invece di verificare la tenuta della camera e del sistema associato.<\/p>\n\n\n\n La frequenza e le modalit\u00e0 di esecuzione di questi test dipendono dall\u2019apparecchiatura, dal processo e dai requisiti normativi applicabili.<\/p>\n\n\n\n Gli indicatori chimici<\/strong>, classificati secondo gli standard applicabili, consentono di verificare l\u2019esposizione a determinate condizioni di processo, ma non rappresentano da soli una prova di sterilit\u00e0 del prodotto.<\/p>\n\n\n\n Gli indicatori biologici<\/strong>, utilizzati quando previsto dalla strategia di convalida, contengono microrganismi con caratteristiche note di resistenza al processo. Per la sterilizzazione a vapore vengono normalmente impiegate spore di Geobacillus stearothermophilus<\/em>.<\/p>\n\n\n\n Fisica del processo, microbiologia e documentazione devono essere considerate insieme all\u2019interno della strategia complessiva di convalida.<\/p>\n\n\n\n <\/p>\n\n\n\n <\/p>\n\n\n\n <\/p>\n\n\n\n La convalida non deve essere considerata un\u2019attivit\u00e0 isolata eseguita al momento dell\u2019installazione.<\/p>\n\n\n\n Lo stato convalidato deve essere mantenuto nel tempo<\/strong> attraverso controlli di routine, manutenzione, taratura della strumentazione critica, analisi dei dati di processo e attivit\u00e0 periodiche di riqualifica.<\/p>\n\n\n\n La frequenza della riqualifica deve essere definita sulla base dei requisiti applicabili e di una valutazione del rischio. In ambito GMP, particolare attenzione viene dedicata alla verifica periodica delle configurazioni di carico considerate worst case.<\/p>\n\n\n\n Una nuova valutazione pu\u00f2 inoltre rendersi necessaria dopo modifiche significative quali:<\/p>\n\n\n\n Queste modifiche devono essere gestite attraverso il sistema di change control<\/strong>, valutandone preventivamente l\u2019impatto sullo stato convalidato. <\/p>\n\n\n\n Una convalida efficace nasce gi\u00e0 nelle prime fasi del progetto.<\/p>\n\n\n\n <\/p>\n\n\n\n S\u00ec. La sterilizzazione \u00e8 un processo speciale, il cui risultato non pu\u00f2 essere garantito semplicemente attraverso il controllo del prodotto finito. Per questo motivo, le GMP e gli standard applicabili richiedono che il processo sia convalidato e mantenuto sotto controllo durante il suo ciclo di vita.<\/p>\n\n\n\n Consiste nella definizione dei requisiti, nella qualifica dell\u2019apparecchiatura e nella raccolta di evidenze documentate che dimostrino che il processo raggiunge in maniera riproducibile i risultati attesi.<\/p>\n\n\n\n Comprende normalmente attivit\u00e0 di IQ, OQ e PQ, prove fisiche e, quando appropriate, microbiologiche, oltre al mantenimento nel tempo dello stato convalidato.<\/p>\n\n\n\n La convalida farmaceutica comprende l\u2019insieme delle attivit\u00e0 documentate attraverso cui un\u2019azienda dimostra che processi, apparecchiature, utilities, sistemi e metodologie critiche producono in maniera consistente risultati conformi ai requisiti predefiniti.<\/p>\n\n\n\n La convalida dei processi di sterilizzazione ne rappresenta una delle applicazioni pi\u00f9 importanti.<\/p>\n\n\n\n Non esiste un unico elenco di test obbligatori valido per qualsiasi autoclave e qualsiasi applicazione.<\/p>\n\n\n\n Le prove da eseguire dipendono dal tipo di apparecchiatura, dal processo, dal carico e dai riferimenti normativi applicabili.<\/p>\n\n\n\n Tra le verifiche comunemente utilizzate rientrano la prova di tenuta al vuoto, i test di rimozione dell\u2019aria, la distribuzione della temperatura, la penetrazione del calore nel carico, la valutazione del valore F\u2080, la verifica della qualit\u00e0 del vapore e, quando appropriato, l\u2019utilizzo di indicatori biologici.<\/p>\n\n\n\n Da oltre 75 anni De Lama<\/strong> progetta e costruisce autoclavi e sistemi di sterilizzazione per l\u2019industria farmaceutica, biomedicale e per applicazioni di ricerca.<\/p>\n\n\n\n La gamma comprende sterilizzatori a vapore saturo<\/a> destinati a differenti tipologie di carico e applicazione, dalle autoclavi a doppia porta della serie DLOV<\/strong><\/a> alle configurazioni dedicate a materiali ad alto rischio biologico<\/a>, fino alle soluzioni verticali per laboratori e centri di ricerca.<\/a><\/p>\n\n\n\n Alla progettazione e alla costruzione degli impianti si affianca il supporto nelle attivit\u00e0 di qualification e validation<\/strong><\/a>, con protocolli IQ, OQ, CD e PQ, strumentazione dedicata e competenze sviluppate direttamente sul comportamento degli impianti e dei processi di sterilizzazione.<\/p>\n\n\n\n Il coinvolgimento del costruttore fin dalle fasi FAT e SAT permette inoltre di integrare progettazione, testing e qualifica all\u2019interno di un percorso coerente, riducendo le criticit\u00e0 durante l\u2019avviamento dell\u2019impianto.<\/p>\n\n\n\nChe cos\u2019\u00e8 la convalida di un\u2019autoclave<\/h2>\n\n\n\n
Quando applicabile, l\u2019obiettivo di riferimento per un processo di sterilizzazione \u00e8 normalmente espresso attraverso uno Sterility Assurance Level, SAL, \u2264 10\u207b\u2076<\/strong>, corrispondente a una probabilit\u00e0 non superiore a una su un milione che una singola unit\u00e0 rimanga non sterile.<\/p>\n\n\n\n
Per questo motivo, modifiche significative al carico, ai parametri di processo o all\u2019impianto devono essere valutate per determinare il possibile impatto sullo stato convalidato.<\/p>\n\n\n\nQuadro normativo e requisiti: GMP, EN 285 ed EN ISO 17665<\/h2>\n\n\n\n
L\u2019Annex 1<\/strong>, dedicato alla produzione di medicinali sterili, richiede che i processi di sterilizzazione siano adeguatamente convalidati e inseriti all\u2019interno della pi\u00f9 ampia Contamination Control Strategy, CCS<\/strong>, considerando elementi quali la configurazione dei carichi, il controllo del bioburden e il mantenimento dello stato convalidato.<\/p>\n\n\n\n
La EN ISO 17665<\/strong><\/a> costituisce invece uno dei principali riferimenti internazionali per lo sviluppo, la convalida e il controllo di routine dei processi di sterilizzazione a calore umido.<\/p>\n\n\n\n
In ambito farmaceutico, anche la Farmacopea Europea<\/strong> contiene riferimenti importanti per la sterilizzazione a vapore e per la valutazione della letalit\u00e0 termica del processo.
Il quadro normativo deve quindi essere interpretato in funzione della specifica applicazione, evitando di considerare un singolo standard come universalmente applicabile a qualsiasi autoclave o processo.<\/p>\n\n\n\n![\"\"](\"https:\/\/www.delama.it\/wp-content\/uploads\/convalida-autoclavi-vapore-delama-2.png\")
<\/figure>\n\n\n\nLe fasi della convalida: IQ, OQ, CD e PQ<\/h2>\n\n\n\n
Qualifica di installazione, IQ<\/h3>\n\n\n\n
\n
Qualifica operativa, OQ<\/h3>\n\n\n\n
Durante questa fase possono essere verificati il funzionamento delle diverse fasi del ciclo, gli allarmi, gli interblocchi, le sicurezze e le principali funzioni del sistema di controllo.<\/p>\n\n\n\n\n
Sviluppo del ciclo, CD (Cycle Development)<\/h3>\n\n\n\n
\n
Qualifica di prestazione, PQ<\/h3>\n\n\n\n
Le prove vengono normalmente eseguite su carichi rappresentativi delle condizioni operative reali, includendo le configurazioni considerate pi\u00f9 critiche o worst case<\/strong>.<\/p>\n\n\n\n
Quando appropriato, alle misure fisiche possono essere affiancate verifiche microbiologiche mediante indicatori biologici<\/strong>, posizionati nei punti identificati come maggiormente critici.
La strategia deve essere definita e documentata in funzione del processo specifico, senza considerare automaticamente un singolo numero di cicli o una determinata configurazione di prova come universalmente valida per qualsiasi applicazione.<\/p>\n\n\n\n![\"\"](\"https:\/\/www.delama.it\/wp-content\/uploads\/convalida-autoclavi-vapore-delama-3-b.png\")
<\/figure>\n\n\n\nTest di convalida e parametri critici<\/h2>\n\n\n\n
Distribuzione termica, penetrazione del calore e valore F\u2080<\/h3>\n\n\n\n
Uno dei parametri utilizzati nella valutazione dei cicli di sterilizzazione a vapore \u00e8 il valore F\u2080<\/strong>, che esprime la letalit\u00e0 termica accumulata durante il processo rispetto a una temperatura di riferimento, convenzionalmente 121 \u00b0C.
Il target F\u2080 deve essere definito e giustificato in relazione al prodotto, al carico e alla strategia di sterilizzazione adottata.
Per materiali termostabili pu\u00f2 essere utilizzato un approccio overkill<\/strong>, mentre per prodotti pi\u00f9 sensibili possono essere adottate strategie basate sulla conoscenza e sul controllo del bioburden.<\/p>\n\n\n\nBowie-Dick, vacuum test e indicatori biologici<\/h3>\n\n\n\n
Riconvalida e mantenimento dello stato convalidato<\/h2>\n\n\n\n
\n
L\u2019analisi periodica dei dati di processo pu\u00f2 inoltre permettere di identificare trend o derive prestazionali prima che si traducano in deviazioni.
Nel caso di autoclavi installate da molti anni, interventi strutturati di revamping<\/strong>, accompagnati dalle necessarie attivit\u00e0 di riqualifica, possono consentire di aggiornare l\u2019impianto e riallinearne le prestazioni ai requisiti attuali.<\/p>\n\n\n\n![\"\"](\"https:\/\/www.delama.it\/wp-content\/uploads\/convalida-autoclavi-vapore-delama-4.png\")
<\/figure>\n\n\n\nBest practice per una convalida efficace<\/h2>\n\n\n\n
\n
<\/strong>Definire correttamente requisiti e criteri di accettazione prima della progettazione dell\u2019impianto riduce successive modifiche e rilavorazioni.<\/li>\n\n\n\n
I principi di Quality Risk Management permettono di concentrare l\u2019attenzione sugli elementi realmente critici per la qualit\u00e0 e l\u2019efficacia del processo.<\/li>\n\n\n\n
Verificare il maggior numero possibile di funzioni presso il costruttore consente di identificare anticipatamente eventuali criticit\u00e0.<\/li>\n\n\n\n
I pattern di carico devono rappresentare le effettive condizioni operative, includendo le situazioni pi\u00f9 sfavorevoli ragionevolmente prevedibili.<\/li>\n\n\n\n
La corretta qualit\u00e0 del vapore \u00e8 determinante per l\u2019efficacia e la riproducibilit\u00e0 della sterilizzazione.<\/li>\n\n\n\n
La qualit\u00e0 del dato dipende direttamente dall\u2019affidabilit\u00e0 degli strumenti utilizzati durante le prove.<\/li>\n\n\n\n
Registrazione dei parametri, gestione degli accessi, audit trail e protezione dei dati sono parte integrante del sistema di convalida.<\/li>\n\n\n\n
La conoscenza dell\u2019apparecchiatura, della sua progettazione e del comportamento del sistema durante il ciclo pu\u00f2 facilitare significativamente la pianificazione e l\u2019esecuzione delle attivit\u00e0 di qualifica.<\/li>\n<\/ol>\n\n\n\nDomande frequenti sulla convalida delle autoclavi<\/h2>\n\n\n\n
Il processo di sterilizzazione deve essere convalidato?<\/h3>\n\n\n\n
In cosa consiste la convalida?<\/h3>\n\n\n\n
Che cos\u2019\u00e8 la convalida farmaceutica?<\/h3>\n\n\n\n
Quali sono i test obbligatori per le autoclavi?<\/h3>\n\n\n\n
L\u2019esperienza De Lama<\/h2>\n\n\n\n