{"id":31658,"date":"2026-11-09T16:14:36","date_gmt":"2026-11-09T16:14:36","guid":{"rendered":"https:\/\/www.delama.it\/?post_type=technical-articles&p=31658"},"modified":"2026-11-09T16:14:39","modified_gmt":"2026-11-09T16:14:39","slug":"sterilizzazione-terminale-o-processo-asettico","status":"publish","type":"technical-articles","link":"https:\/\/www.delama.it\/it\/articoli-tecnici\/sterilizzazione-terminale-o-processo-asettico\/","title":{"rendered":"Sterilizzazione terminale o processo asettico: come scegliere"},"content":{"rendered":"\n

Ogni medicinale sterile, in fase di sviluppo, richiede una scelta di fondo: sterilizzare il prodotto dopo il riempimento e la chiusura nel contenitore finale, oppure ottenerlo per produzione asettica, riunendo in ambiente controllato prodotto e componenti sterilizzati in precedenza. Nel primo caso si parla di sterilizzazione terminale<\/strong>, nel secondo di processo asettico<\/strong>. La differenza non \u00e8 solo tecnica: cambia il livello di garanzia di sterilit\u00e0 dimostrabile, il modo in cui si convalida il processo, il layout dello stabilimento e l’entit\u00e0 dell’investimento.<\/p>\n\n\n\n

Le autorit\u00e0 regolatorie hanno una preferenza chiara. La Farmacopea Europea, la linea guida EMA sulla sterilizzazione e l’Annex 1 delle GMP europee indicano la sterilizzazione terminale come prima scelta ogni volta che il prodotto lo consente. Molti medicinali, in particolare le formulazioni sensibili al calore, richiedono per\u00f2 la produzione asettica. In questo articolo vediamo che cosa distingue i due approcci, perch\u00e9 il SAL di 10\u207b\u2076 della sterilizzazione terminale non \u00e8 confrontabile con il valore di 10\u207b\u00b3 citato in alcuni riferimenti storici ai media fill e quali criteri usare per scegliere.<\/p>\n\n\n\n

Che cos’\u00e8 la sterilizzazione terminale<\/h2>\n\n\n\n

La sterilizzazione terminale \u00e8 il processo con cui il prodotto viene sterilizzato dopo il riempimento e la chiusura, direttamente nel contenitore finale (fiala, flacone, sacca, siringa preriempita) o, nel caso dei dispositivi medici, all’interno del suo sistema di barriera sterile. Dopo il trattamento il prodotto non \u00e8 pi\u00f9 esposto a manipolazioni asettiche: il mantenimento della sterilit\u00e0 dipende dall’integrit\u00e0 del sistema contenitore-chiusura, o della barriera sterile, durante conservazione, movimentazione e trasporto.<\/p>\n\n\n\n

Per i prodotti acquosi il metodo di riferimento \u00e8 la sterilizzazione a vapore<\/a>. La Farmacopea Europea indica come condizione standard almeno 121 \u00b0C per almeno 15 minuti. La linea guida EMA<\/a> accetta anche cicli alternativi, purch\u00e9 garantiscano una letalit\u00e0 F\u2080 di almeno 8 minuti, una temperatura di mantenimento non inferiore a 110 \u00b0C e un SAL \u2264 10\u207b\u2076 dimostrato; una temperatura del prodotto inferiore a 115 \u00b0C durante il mantenimento \u00e8 considerata un caso eccezionale, da giustificare con dati aggiuntivi. Il calcolo e la verifica del valore F\u2080, specifico dei processi a calore umido, sono parte integrante della convalida delle autoclavi<\/a>.<\/p>\n\n\n\n

Quando il contenitore \u00e8 deformabile o sviluppa una forte sovrapressione interna, come alcune sacche e flaconi in PP o PE, la sterilizzazione a vapore saturo classica pu\u00f2 lasciare il posto a processi in contropressione: la miscela aria\/vapore<\/a> e l’acqua surriscaldata<\/a>, che bilanciano la pressione interna dei contenitori durante riscaldamento e raffreddamento e ne preservano l’integrit\u00e0.<\/p>\n\n\n\n

Per prodotti e dispositivi che non tollerano il calore esistono altre tecniche di sterilizzazione terminale: le radiazioni ionizzanti (raggi gamma ed e-beam, con una dose di riferimento di 25 kGy o dosi diverse se giustificate e convalidate) e l’ossido di etilene. Per i dispositivi medici compatibili e confezionati in modo adeguato \u00e8 disponibile anche il perossido di idrogeno vaporizzato (vH\u2082O\u2082), che la FDA ha riconosciuto come metodo Established Category A<\/a> dall’8 gennaio 2024: un riconoscimento del metodo, che non sostituisce la convalida del singolo impianto e del singolo ciclo. Per una panoramica completa dei metodi rimandiamo all’articolo sui processi di sterilizzazione<\/a>. I criteri EMA e GMP discussi pi\u00f9 avanti riguardano i medicinali; per i dispositivi medici valgono norme e requisiti specifici.<\/p>\n\n\n\n

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Che cos’\u00e8 il processo asettico<\/h2>\n\n\n\n

Nel processo asettico prodotto, contenitore e chiusura vengono resi sterili separatamente, ciascuno con il metodo pi\u00f9 adatto, e poi riuniti in un ambiente progettato per prevenire la contaminazione. Quando la formulazione \u00e8 filtrabile, la soluzione viene sterilizzata per filtrazione su membrana sterilizzante, comunemente da 0,22 \u00b5m. I flaconi in vetro sono di norma depirogenati e sterilizzati a calore secco, tappi e parti macchina sono trattati in autoclave a vapore saturo, mentre per i componenti termosensibili si ricorre a tecnologie di sterilizzazione a bassa temperatura compatibili con i materiali.<\/p>\n\n\n\n

Riempimento e chiusura avvengono in grado A. Il background \u00e8 di grado B nelle camere bianche tradizionali e per i RABS; per gli isolatori l’Annex 1<\/a> indica in generale almeno il grado C per quelli aperti e almeno il grado D per quelli chiusi, in base alla valutazione del rischio e alla Contamination Control Strategy (CCS). RABS e isolatori riducono l’intervento umano e proteggono la zona critica, ma non sostituiscono il grado A nel punto in cui il prodotto \u00e8 esposto.<\/p>\n\n\n\n

La garanzia di sterilit\u00e0 del prodotto finale dipende quindi da molti fattori insieme: l’efficacia di ogni sterilizzazione dei componenti, l’integrit\u00e0 dei filtri, la progettazione e qualifica degli impianti, la qualit\u00e0 dell’aria, il comportamento degli operatori, il trasferimento dei materiali verso la zona critica. Ogni intervento manuale e ogni trasferimento \u00e8 un potenziale punto di contaminazione. Il processo asettico si convalida perci\u00f2 attraverso progettazione, controlli di processo, formazione e monitoraggio ambientale, verificati con le simulazioni di processo asettico (APS o media fill): l’Annex 1 precisa che il media fill non va considerato da solo il mezzo principale di convalida.<\/p>\n\n\n\n

Nonostante questi vincoli, il processo asettico resta indispensabile per molte classi di prodotto: biotecnologici, anticorpi monoclonali, vaccini, emulsioni e formulazioni complesse che il calore degraderebbe in modo irreversibile.<\/p>\n\n\n\n

Sterility Assurance Level: perch\u00e9 10\u207b\u2076 non equivale a 10\u207b\u00b3<\/h2>\n\n\n\n

Lo Sterility Assurance Level (SAL)<\/strong>, o livello di garanzia di sterilit\u00e0, \u00e8 la probabilit\u00e0 teorica che una singola unit\u00e0 rimanga non sterile dopo un processo di sterilizzazione convalidato. Un SAL di 10\u207b\u2076 indica una probabilit\u00e0 stimata non superiore a una su un milione: non significa che sia ammessa o attesa un’unit\u00e0 contaminata ogni milione di prodotti. \u00c8 il riferimento per i medicinali sterilizzati terminalmente e, secondo le norme applicabili, per i dispositivi medici etichettati come sterili.<\/p>\n\n\n\n

Il SAL si pu\u00f2 stimare perch\u00e9 l’inattivazione microbica in un processo di sterilizzazione segue una cinetica nota: conoscendo la carica microbica iniziale (bioburden), la resistenza dei microrganismi (valore D) e la letalit\u00e0 del ciclo, si dimostra quante riduzioni logaritmiche il processo garantisce. Le evidenze di convalida, come parametri fisici e indicatori biologici, dipendono dalla tecnologia: il valore F\u2080, per esempio, vale per il calore umido e non per radiazioni o gas.<\/p>\n\n\n\n

Nel processo asettico questa logica non si applica. La contaminazione, quando avviene, non dipende da una cinetica di inattivazione ma da eventi casuali: un intervento dell’operatore, una perdita di integrit\u00e0, un errore durante un trasferimento. Il valore di 10\u207b\u00b3 che si incontra spesso nasce dai criteri storici di accettazione dei media fill, che tolleravano un tasso di contaminazione non superiore allo 0,1%. Non \u00e8 un SAL del prodotto commerciale e non si pu\u00f2 confrontare numericamente con il 10\u207b\u2076 di un processo terminale: i due valori misurano cose diverse.<\/p>\n\n\n\n

L’Annex 1 del 2022 ha reso i criteri pi\u00f9 severi: l’obiettivo delle simulazioni di processo asettico \u00e8 zero crescita e un’unit\u00e0 contaminata comporta il fallimento della simulazione e un’indagine. Questo, per\u00f2, non equivale a dimostrare un SAL di 10\u207b\u2076: il media fill verifica in condizioni simulate, insieme agli altri elementi del sistema di controllo, la capacit\u00e0 del processo di prevenire contaminazioni, ma non misura la probabilit\u00e0 di contaminazione di ogni lotto commerciale.<\/p>\n\n\n\n

Parametro (medicinali)<\/strong><\/td>Sterilizzazione terminale<\/strong><\/td>Processo asettico<\/strong><\/td><\/tr><\/thead>
Garanzia di sterilit\u00e0<\/strong><\/td>SAL \u2264 10\u207b\u2076 dimostrato per il ciclo convalidato<\/td>Nessun SAL equivalente; asepsi garantita da processi convalidati, APS e monitoraggio<\/td><\/tr>
Quando si sterilizza<\/strong><\/td>Prodotto gi\u00e0 chiuso nel contenitore finale<\/td>Prodotto, contenitore e chiusura separatamente, prima dell’assemblaggio<\/td><\/tr>
Rischio di ricontaminazione<\/strong><\/td>Nessuna manipolazione dopo il ciclo; sterilit\u00e0 mantenuta se contenitore-chiusura integro<\/td>Presente durante esposizione e trasferimenti; controllato con barriere e CCS<\/td><\/tr>
Come si dimostra<\/strong><\/td>Convalida del ciclo, parametri fisici, indicatori biologici; F\u2080 per il calore umido<\/td>Qualifica e controlli di processo, monitoraggio, APS, formazione del personale<\/td><\/tr>
Ambiente di riempimento<\/strong><\/td>Almeno grado C, salvo rischi specifici di contaminazione<\/td>Grado A; background B (tradizionale e RABS), isolatori aperti almeno C, chiusi almeno D<\/td><\/tr>
Metodi tipici<\/strong><\/td>Vapore saturo, miscela aria\/vapore, acqua surriscaldata, radiazioni, gas<\/td>Filtrazione sterilizzante e sterilizzazione separata di componenti e attrezzature<\/td><\/tr>
Posizione regolatoria<\/strong><\/td>Metodo di scelta<\/td>Ammesso se la sterilizzazione terminale non \u00e8 praticabile, con giustificazione<\/td><\/tr><\/tbody><\/table><\/figure>\n\n\n\n

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Che cosa chiedono le autorit\u00e0<\/h2>\n\n\n\n

Il quadro normativo europeo per i medicinali \u00e8 coerente su un punto: la sterilizzazione terminale \u00e8 il metodo di scelta, il processo asettico va giustificato.<\/p>\n\n\n\n