Convalida autoclavi: requisiti, fasi e best practice
Nei processi farmaceutici e medicali che prevedono la sterilizzazione a vapore, non basta che l’autoclave completi il ciclo senza allarmi. Occorre dimostrare, attraverso evidenze documentate e riproducibili, che il processo è in grado di garantire le condizioni di sterilizzazione previste per le diverse configurazioni di carico.
È questo il compito della convalida delle autoclavi, un percorso strutturato che parte dai requisiti dell’utilizzatore e arriva al mantenimento nel tempo dello stato convalidato.
Vediamo che cosa significa convalidare un’autoclave, quale quadro normativo si applica, come si articolano le fasi IQ, OQ, CD e PQ, quali test e parametri critici devono essere considerati e quali best practice permettono di ottenere una convalida realmente efficace.
Che cos’è la convalida di un’autoclave
Per convalida si intende la raccolta e la valutazione di evidenze documentate che dimostrano che un processo è in grado di produrre in modo costante risultati conformi a specifiche e criteri di accettazione predefiniti.
Applicata alla sterilizzazione, la convalida dell’autoclave serve quindi a dimostrare che un determinato ciclo, eseguito su un determinato carico e in condizioni definite, permette di raggiungere il livello di sicurezza microbiologica previsto dal processo. Quando applicabile, l’obiettivo di riferimento per un processo di sterilizzazione è normalmente espresso attraverso uno Sterility Assurance Level, SAL, ≤ 10⁻⁶, corrispondente a una probabilità non superiore a una su un milione che una singola unità rimanga non sterile.
È importante distinguere tra qualifica dell’apparecchiatura e convalida del processo.
La qualifica verifica che l’autoclave sia installata correttamente e funzioni secondo quanto previsto dalle specifiche. La convalida riguarda invece il processo nel suo insieme: apparecchiatura, ciclo di sterilizzazione, configurazione del carico e caratteristiche dei materiali trattati. Per questo motivo, modifiche significative al carico, ai parametri di processo o all’impianto devono essere valutate per determinare il possibile impatto sullo stato convalidato.
Nel caso della sterilizzazione a vapore saturo, l’efficacia del processo dipende dalla capacità del vapore di raggiungere non solo le superfici, ma anche di penetrare correttamente in tutte le parti del carico, incluso il punto più freddo o di più difficile penetrazione, trasferendo energia attraverso la condensazione in ogni punto. La presenza di aria residua o una penetrazione non adeguata del vapore possono compromettere il processo anche quando i parametri registrati dall’autoclave sembrano apparentemente corretti.
La convalida permette proprio di verificare che le condizioni previste vengano effettivamente raggiunte anche nelle posizioni più sfavorevoli del carico.
Quadro normativo e requisiti: GMP, EN 285 ed EN ISO 17665
La convalida dei processi di sterilizzazione si inserisce in un quadro normativo e regolatorio articolato, che varia anche in funzione del settore, del prodotto e della destinazione d’uso.
In ambito farmaceutico europeo, due riferimenti fondamentali sono gli EudraLex Volume 4Annex 15 e Annex 1.
L’Annex 15, Qualification and Validation, definisce l’approccio basato sul ciclo di vita della qualifica e della convalida, partendo dalle User Requirements Specification, URS, e dalla qualifica del progetto fino alle fasi IQ, OQ, CD e PQ, alla gestione delle modifiche e alla riqualifica. L’Annex 1, dedicato alla produzione di medicinali sterili, richiede che i processi di sterilizzazione siano adeguatamente convalidati e inseriti all’interno della più ampia Contamination Control Strategy, CCS, considerando elementi quali la configurazione dei carichi, il controllo del bioburden e il mantenimento dello stato convalidato.
Per i grandi sterilizzatori a vapore, un importante riferimento tecnico è la EN 285, che definisce requisiti e prove relative, tra gli altri aspetti, alla tenuta della camera, alla rimozione dell’aria, alla distribuzione della temperatura e alla qualità del vapore. La EN ISO 17665 costituisce invece uno dei principali riferimenti internazionali per lo sviluppo, la convalida e il controllo di routine dei processi di sterilizzazione a calore umido.
A seconda dell’applicazione possono inoltre entrare in gioco altri standard e riferimenti relativi agli indicatori biologici e chimici, al controllo microbiologico, ai sistemi computerizzati, all’integrità dei dati e alle apparecchiature in pressione. In ambito farmaceutico, anche la Farmacopea Europea contiene riferimenti importanti per la sterilizzazione a vapore e per la valutazione della letalità termica del processo. Il quadro normativo deve quindi essere interpretato in funzione della specifica applicazione, evitando di considerare un singolo standard come universalmente applicabile a qualsiasi autoclave o processo.
Le fasi della convalida: IQ, OQ, CD e PQ
Le fasi IQ, OQ, CD e PQ rappresentano il cuore operativo della qualifica e della convalida, ma fanno parte di un percorso più ampio che inizia dalla definizione delle URS e dalla progettazione dell’impianto.
Un FAT strutturato permette di verificare anticipatamente numerose funzioni dell’autoclave, riducendo le attività e le possibili deviazioni durante la successiva qualifica in sito.
Qualifica di installazione, IQ
La Installation Qualification, IQ, verifica e documenta che l’autoclave sia installata in conformità alle specifiche di progetto, alle URS e alla documentazione approvata.
Le verifiche possono comprendere:
▸ identificazione dell’apparecchiatura e dei principali componenti;
▸ verifica dei materiali e della documentazione tecnica;
▸ corretta installazione e collegamento delle utilities;
▸ verifica della strumentazione critica e del relativo stato di taratura;
▸ presenza dei manuali e delle procedure operative;
▸ verifica della configurazione hardware e software;
▸ controllo della documentazione prevista dal progetto.
Eventuali scostamenti devono essere documentati, valutati e gestiti secondo le procedure del sistema qualità.
Qualifica operativa, OQ
La Operational Qualification, OQ, dimostra che l’autoclave è in grado di funzionare correttamente all’interno del campo operativo previsto. Durante questa fase possono essere verificati il funzionamento delle diverse fasi del ciclo, gli allarmi, gli interblocchi, le sicurezze e le principali funzioni del sistema di controllo.
Rientrano normalmente nella OQ anche prove quali, quando applicabili:
▸ test di tenuta al vuoto;
▸ verifica della rimozione dell’aria;
▸ distribuzione della temperatura nella camera;
▸ verifica delle principali condizioni di processo;
▸ controllo della qualità del vapore;
▸ verifica della registrazione e gestione dei dati.
Particolare attenzione viene inoltre dedicata ai sistemi computerizzati, alla gestione degli accessi, alla registrazione dei parametri di processo e all’audit trail, secondo i requisiti applicabili di data integrity.
Sviluppo del ciclo, CD (Cycle Development)
Il Cycle Development, CD, è la fase nella quale vengono definiti, sviluppati e ottimizzati i parametri del ciclo di sterilizzazione, in funzione delle caratteristiche dell’autoclave, del prodotto e delle configurazioni di carico previste.
L’obiettivo è individuare un ciclo in grado di garantire una rimozione efficace dell’aria, una corretta penetrazione del vapore e un adeguato trasferimento di calore, assicurando il raggiungimento delle condizioni di sterilizzazione richieste anche nelle parti del carico più difficili da raggiungere, compreso il cuore del carico e i punti di maggiore criticità.
Durante il Cycle Development possono essere valutati, in funzione della tipologia di ciclo e del carico:
▸ i parametri delle diverse fasi del ciclo, quali prevuoto, riscaldamento, sterilizzazione, asciugatura o raffreddamento;
▸ l’efficacia della rimozione dell’aria e della penetrazione del vapore;
▸ la distribuzione della temperatura all’interno della camera;
▸ la penetrazione del calore nel carico mediante sensori posizionati nei punti ritenuti più critici;
▸ i tempi di salita e di stabilizzazione della temperatura;
▸ il comportamento del carico durante le fasi di sterilizzazione e asciugatura o raffreddamento;
▸ il raggiungimento e il mantenimento dei parametri di processo previsti;
▸ l’identificazione delle condizioni di worst case, considerando configurazioni di carico, quantità, materiali e caratteristiche del prodotto.
Il CD può prevedere l’esecuzione di diversi cicli di prova, modificando progressivamente i parametri di processo e la configurazione del carico, allo scopo di individuare una combinazione di condizioni che garantisca robustezza, ripetibilità ed efficacia del processo.
I risultati ottenuti durante il Cycle Development costituiscono la base tecnica per la definizione del ciclo da sottoporre successivamente alla Performance Qualification, PQ. Il ciclo selezionato e i relativi parametri devono essere documentati e giustificati sulla base dei dati sperimentali raccolti durante lo sviluppo.
Qualifica di prestazione, PQ
La Performance Qualification, PQ, dimostra che il processo raggiunge in modo riproducibile le prestazioni richieste sulle configurazioni di carico definite.
Il protocollo di PQ stabilisce il numero di cicli da eseguire, le configurazioni da testare, il posizionamento dei sensori, i parametri da monitorare e i relativi criteri di accettazione. Le prove vengono normalmente eseguite su carichi rappresentativi delle condizioni operative reali, includendo le configurazioni considerate più critiche o worst case.
Durante la PQ vengono valutate la distribuzione e la penetrazione del calore nel carico, individuando le posizioni potenzialmente più difficili da sterilizzare. Quando appropriato, alle misure fisiche possono essere affiancate verifiche microbiologiche mediante indicatori biologici, posizionati nei punti identificati come maggiormente critici. La strategia deve essere definita e documentata in funzione del processo specifico, senza considerare automaticamente un singolo numero di cicli o una determinata configurazione di prova come universalmente valida per qualsiasi applicazione.
Test di convalida e parametri critici
La convalida di un processo di sterilizzazione a vapore combina normalmente misure fisiche del processo con eventuali verifiche microbiologiche.
L’obiettivo è dimostrare non soltanto che l’autoclave raggiunge determinati valori di temperatura e pressione, ma che il trattamento richiesto viene effettivamente trasferito al carico nelle condizioni previste.
Distribuzione termica, penetrazione del calore e valore F₀
Le prove di mappatura termica permettono di analizzare la distribuzione della temperatura nella camera e all’interno del carico.
Possono essere eseguite utilizzando termocoppie o data logger opportunamente tarati e posizionati secondo un protocollo definito.
Le prove a camera vuota permettono di studiare il comportamento termico dell’autoclave, mentre le prove di penetrazione verificano che anche i punti più critici del carico raggiungano le condizioni richieste. Uno dei parametri utilizzati nella valutazione dei cicli di sterilizzazione a vapore è il valore F₀, che esprime la letalità termica accumulata durante il processo rispetto a una temperatura di riferimento, convenzionalmente 121 °C. Il target F₀ deve essere definito e giustificato in relazione al prodotto, al carico e alla strategia di sterilizzazione adottata. Per materiali termostabili può essere utilizzato un approccio overkill, mentre per prodotti più sensibili possono essere adottate strategie basate sulla conoscenza e sul controllo del bioburden.
In ogni caso, la definizione dei parametri del ciclo deve derivare dalla valutazione del processo specifico e dai relativi criteri di accettazione.
Bowie-Dick, vacuum test e indicatori biologici
Per le autoclavi e i processi per cui risultano applicabili, il Bowie-Dick test permette di verificare l’efficienza della rimozione dell’aria e la capacità del vapore di penetrare correttamente nel dispositivo di prova.
Il vacuum leak test, o prova di tenuta al vuoto, permette invece di verificare la tenuta della camera e del sistema associato.
La frequenza e le modalità di esecuzione di questi test dipendono dall’apparecchiatura, dal processo e dai requisiti normativi applicabili.
Gli indicatori chimici, classificati secondo gli standard applicabili, consentono di verificare l’esposizione a determinate condizioni di processo, ma non rappresentano da soli una prova di sterilità del prodotto.
Gli indicatori biologici, utilizzati quando previsto dalla strategia di convalida, contengono microrganismi con caratteristiche note di resistenza al processo. Per la sterilizzazione a vapore vengono normalmente impiegate spore di Geobacillus stearothermophilus.
Fisica del processo, microbiologia e documentazione devono essere considerate insieme all’interno della strategia complessiva di convalida.
Riconvalida e mantenimento dello stato convalidato
La convalida non deve essere considerata un’attività isolata eseguita al momento dell’installazione.
Lo stato convalidato deve essere mantenuto nel tempo attraverso controlli di routine, manutenzione, taratura della strumentazione critica, analisi dei dati di processo e attività periodiche di riqualifica.
La frequenza della riqualifica deve essere definita sulla base dei requisiti applicabili e di una valutazione del rischio. In ambito GMP, particolare attenzione viene dedicata alla verifica periodica delle configurazioni di carico considerate worst case.
Una nuova valutazione può inoltre rendersi necessaria dopo modifiche significative quali:
▸ interventi sulla camera o sui componenti critici;
▸ modifiche al software di controllo;
▸ variazioni delle utilities o della qualità del vapore;
▸ spostamento dell’apparecchiatura;
▸ introduzione di nuovi carichi o configurazioni;
▸ riparazioni o interventi tecnici rilevanti.
Queste modifiche devono essere gestite attraverso il sistema di change control, valutandone preventivamente l’impatto sullo stato convalidato. L’analisi periodica dei dati di processo può inoltre permettere di identificare trend o derive prestazionali prima che si traducano in deviazioni. Nel caso di autoclavi installate da molti anni, interventi strutturati di revamping, accompagnati dalle necessarie attività di riqualifica, possono consentire di aggiornare l’impianto e riallinearne le prestazioni ai requisiti attuali.
Best practice per una convalida efficace
Una convalida efficace nasce già nelle prime fasi del progetto.
1. Partire da URS chiare Definire correttamente requisiti e criteri di accettazione prima della progettazione dell’impianto riduce successive modifiche e rilavorazioni.
2. Adottare un approccio basato sul rischio I principi di Quality Risk Management permettono di concentrare l’attenzione sugli elementi realmente critici per la qualità e l’efficacia del processo.
3. Sfruttare FAT e SAT Verificare il maggior numero possibile di funzioni presso il costruttore consente di identificare anticipatamente eventuali criticità.
4. Convalidare carichi realistici I pattern di carico devono rappresentare le effettive condizioni operative, includendo le situazioni più sfavorevoli ragionevolmente prevedibili.
5. Considerare la qualità del vapore La corretta qualità del vapore è determinante per l’efficacia e la riproducibilità della sterilizzazione.
6. Utilizzare strumentazione adeguatamente tarata La qualità del dato dipende direttamente dall’affidabilità degli strumenti utilizzati durante le prove.
7. Garantire integrità e tracciabilità dei dati Registrazione dei parametri, gestione degli accessi, audit trail e protezione dei dati sono parte integrante del sistema di convalida.
8. Coinvolgere il costruttore dell’autoclave La conoscenza dell’apparecchiatura, della sua progettazione e del comportamento del sistema durante il ciclo può facilitare significativamente la pianificazione e l’esecuzione delle attività di qualifica.
Domande frequenti sulla convalida delle autoclavi
Il processo di sterilizzazione deve essere convalidato?
Sì. La sterilizzazione è un processo speciale, il cui risultato non può essere garantito semplicemente attraverso il controllo del prodotto finito. Per questo motivo, le GMP e gli standard applicabili richiedono che il processo sia convalidato e mantenuto sotto controllo durante il suo ciclo di vita.
In cosa consiste la convalida?
Consiste nella definizione dei requisiti, nella qualifica dell’apparecchiatura e nella raccolta di evidenze documentate che dimostrino che il processo raggiunge in maniera riproducibile i risultati attesi.
Comprende normalmente attività di IQ, OQ e PQ, prove fisiche e, quando appropriate, microbiologiche, oltre al mantenimento nel tempo dello stato convalidato.
Che cos’è la convalida farmaceutica?
La convalida farmaceutica comprende l’insieme delle attività documentate attraverso cui un’azienda dimostra che processi, apparecchiature, utilities, sistemi e metodologie critiche producono in maniera consistente risultati conformi ai requisiti predefiniti.
La convalida dei processi di sterilizzazione ne rappresenta una delle applicazioni più importanti.
Quali sono i test obbligatori per le autoclavi?
Non esiste un unico elenco di test obbligatori valido per qualsiasi autoclave e qualsiasi applicazione.
Le prove da eseguire dipendono dal tipo di apparecchiatura, dal processo, dal carico e dai riferimenti normativi applicabili.
Tra le verifiche comunemente utilizzate rientrano la prova di tenuta al vuoto, i test di rimozione dell’aria, la distribuzione della temperatura, la penetrazione del calore nel carico, la valutazione del valore F₀, la verifica della qualità del vapore e, quando appropriato, l’utilizzo di indicatori biologici.
L’esperienza De Lama
Da oltre 75 anni De Lama progetta e costruisce autoclavi e sistemi di sterilizzazione per l’industria farmaceutica, biomedicale e per applicazioni di ricerca.
Alla progettazione e alla costruzione degli impianti si affianca il supporto nelle attività di qualification e validation, con protocolli IQ, OQ, CD e PQ, strumentazione dedicata e competenze sviluppate direttamente sul comportamento degli impianti e dei processi di sterilizzazione.
Il coinvolgimento del costruttore fin dalle fasi FAT e SAT permette inoltre di integrare progettazione, testing e qualifica all’interno di un percorso coerente, riducendo le criticità durante l’avviamento dell’impianto.
Contatta De Lamaper approfondire le soluzioni di sterilizzazione a vapore e valutare il percorso di qualifica e convalida più adatto alla tua applicazione.
Hai bisogno di maggiori informazioni? Lasciati aiutare, risponderemo a tutte le tue domande.
